質量體系關鍵要素之OOS調查(1)—法規背景

質量體系要素關系:

OOS與質量體系中的偏差、變更、CAPA這些要素的關系可以用下面這個簡單的模型圖來概括。企業日常就是在執行各項程序,當出現偏離程序的情況即產生偏差,OOS也是偏差的一種特殊情況,各項偏差需要去調查評估以制定合理的CAPA, CAPA措施中常常會包括變更,變更執行后一般會落實到新的程序規定中。

從質量體系的角度來看OOS其實是偏差的一種,違反的規程是各類質量標準;從實驗室調查的角度來看,還有一些情況可能會引發類似的調查,比如OOT(超趨勢),AD(異常數據)等實驗室異常情況類型的偏差。偏差分級是從對產品質量和體系的影響程度上來判斷,分級的目的也是為了評估其風險,從而施以與風險程度相稱的各項工作。某種意義上來說,如果按偏差分級,OOS一定是關鍵偏差,一旦產生即便是產品作為不合格品處理,也必須進行調查,找出根本原因并實施CAPA。無效OOS率是衡量實驗室可靠和穩定性的關鍵指標,無效OOS率作為FDA三個質量量度之一,雖然未要求正式執行上報,但FDA在檢查中已經運用這一性能評估指標,可見OOS在質量體系中的關鍵性。

法規背景:

FDA執行的cGMP美國聯邦法規21CFR211部分要求化驗室對藥品的成分、包裝材料、過程控制及成品進行檢測,確保其達到既定的標準要求,包括穩定性標準要求。如果超出即產生OOS。其中在21CFR211.165銷售前檢測和放行中有以下規定:“質量控制部門的取樣和檢驗的接收標準是滿足保證那些藥品符合各自的規格標準和統計學的質量控制標準。這些標準是批準和發放藥品的條件。”可以看出FDA不僅要求產品符合質量標準,還要求建立并符合統計學的控制標準(OOT標準),OOT結果的確認已經成為上市藥品監測的重要部分,現已有多家制藥企業接到FDA483缺陷,要求其建立關于穩定性試驗中OOT結果的確認和調查的書面文件。

不管是OOS還是OOT或其他實驗室偏差,除了風險程度的差異,調查的基本流程是一樣的。實驗室偏差調查具有很強的專業特性,法規中沒有非常詳細的描述,中國GMP、WHO GMP、歐盟GMP只是規定應建立實驗室超標結果調查規程,對實驗室超標結果進行調查,在放行前進行審核。在中國2010版GMP實施指南—質量控制實驗室中有OOS實驗室調查的章節,但它主要是從實驗室調查的角度考慮,沒有引入生產調查的相關描述。

關于OOS調查的流程、調查方式、相關人員/部門的責任、記錄和報告等要求,可以參考2006年發布的FDA工藝指南—OOS調查。該指南將OOS調查分為實驗室初步調查、全面OOS調查、調查結論等三部分內容,對OOS實驗室調查的人員和要求、生產調查的內容、調查記錄報告的要求、調查評估和結論、數據的處理等作了具體指導。英國藥監機構MHRA在2013年發布了OOS調查指南,該指南在FDA-OOS調查的基礎上增加了很多微生物調查的指導,同時對調查流程尤其是實驗室調查部分做了詳細分解,對于制藥企業OOS調查的開展具有實踐指導意義。本文后續會以MHRA的OOS調查指南為基礎,展開流程介紹。

 

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